CA LÂM SÀNG
Một bệnh nhân nam 39 tuổi mắc Đái tháo đường(ĐTĐ) type 1 được nhập viện kèm nhiễm toan ceton nặng và nhiễm trùng đường hô hấp trên. Các xét nghiệm sinh hóa lúc nhập viện: Glucose huyết tương tĩnh mạch 933 mg/dl (51.8 mmol/L) (giới hạn bình thường: 72 – 140 mg/dl hoặc 4.0 – 7.8 mmol/L), bicarbonate: 14.7 mmol/L (22 – 31 mmol/L), β – hydroxybutyrate > 6 mmol/L (< 0.6 mmol/L) và pH động mạch 7.28 (7.35 – 7.45). Bệnh nhân được chữa trị bằng truyền dịch tĩnh mạch và truyền Insulin tĩnh mạch quãng ngắn, và bệnh nhân phục hồi nhanh.
Bệnh nhân đã được chẩn đoán tiểu đường type 1năm 33tuổi khi có biểu hiện cơn nhiễm toan ceton. Kháng thể Glutamic acid decarboxylate tăng tại thời điểm chẩn đoán 10.6 U/mL (giá trị bình thường < 1 U/mL) và nồng độ peptide C sau bữa ăn không phát hiện được. Việc kiểm soát glucose máu của bệnh nhân sau đó là kém, với HbA1c tăng trong khoảng 8.9% đến 15.6%, điều này dẫn đến các biến chứng về thần kinh ngoại vi và tự động như cơn đau thần kinh ngoại biên và rối loạn cương dương. Tiền sử bệnh nhân gồm có sa van tim, tăng huyết áp và rồi loạn lipid máu. BN được kê chế độ Insulin tiêm quãng ngắn nền (basal – bolus insulin) gồm: insulin tác dụng dài 2 lần/ngày (insulin detemir 10U trước bữa sáng và 7U trước bữa tối) phối hợp insulin tác dụng nhanh 3 lần/ngày (insulin aspart 5U trước bữa sáng và 3U trước bữa trưa và 4U trước bữa tối), simvastatin, sildenafil, pregabalin, và omeprazol. BN không dùng sulfonylurea và không dùng thức uống có cồn.
Sau khi xử lí nhiễm toan ceton, bệnh nhân được bắt đầu lại chế độ Insulin tiêm quãng ngắn nền như trước khi nhập viện. sau đó, chế độ insulin của bệnh nhân được điều chỉnh trong lần nhập viện này, và bệnh nhân thay đổi glucose máu trong khoảng rộng và bị hạ glucose máu tái phát về đêm. Điển hình, glucose máu tăng nghiêm trọng trong ngày (glucose mao mạch: 205- 553 mg/dl hay 11.4 – 30.7 mmol/L) nhất là sau bữa ăn. Trong khi các biểu hiện hạ glucose máu xảy ra liên tục lúc 24h – 2h30 hàng đêm (glucose máu mao mạch: 34 – 58 mg/dl hay 1.9 – 3.2 mmol/L) đi cùng với các triệu chứng đáp ứng giao cảm như toát mồ hôi, đánh trống ngực, căng thẳng
CÁC ĐIỂM CẦN XEM XÉT:
1. Những nguyên nhân gây hạ glucose máu tái phát ở bệnh nhân đang dùng liệu pháp insulin là gì?
2. Các phương pháp nào giúp chẩn đoán các nguyên nhân gây hạ glucose máu tái phát?
3. Kháng thể kháng insulin có thể gây ra hạ glucose máu không ?
Khám lâm sàng cho thấy các dấu hiệu sống ổn định và bệnh nhân gầy với chỉ số khối cơ thể thấp (BMI = 16.4 kg/m2). Không có chứng tăng sắc tố điển hình của bệnh Addison. Tuyến giáp không to lên và chức năng giáp bình thường. Khám tim mạch và hô hấp bình thường. Có loạn dưỡng mỡ dưới da nhẹ ở vị trí tiêm insulin.
Kết quả sinh hóa có liên quan khác: albumin 4.0 g/dl (3.8 – 4.8 g/dl), AST 10U/L (14 – 50 U/L), ALA 10U/L (10-55 U/L) , gama – glutamin transferase 30 U/L (10 – 70 U/L) và creatinine 0.6 mg/dl hay 53 micromol/L (0.7 – 1.4 mg/dL hay 65 -125 micromol/L). Nồng độ insulin và peptide C đo tại 1 trong các cơn hạ glucose (glucose tĩnh mạch 2.8 mmol/L) trong lần nhập viện này là 83.6 mU/L (0.0 – 25.0 mU/L) và 36 pmol/L (364 – 1655 pmol/L) và sinh hóa tuyến giáp của bệnh nhân bình thường.
THẢO LUẬN:
Hạ đường huyết là một biến chứng thường gặp của liệu pháp insulin ở bệnh nhân ĐTĐ và gây cản trở mục tiêu kiểm soát đường huyết. Nó gây ra bệnh lý về thể chất và tinh thần nghiêm trọng, thỉnh thoảng gây tử vong. Nguyên nhân cơ bản của hạ đường huyết cần được đánh giá và xác định nhằm ngăn chặn các cơn hạ đường huyết tái phát.
Hạ glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ thông thường nhất là được gây ra bởi liệu pháp insulin quá mức tuyệt đối hay tương đối. Những nguyên nhân của quá mức insulin tuyệt đối bao gồm quá mức hoặc chất kích thích tiết insulin không đúng lúc; hoặc quá mức insulin; hoặc do giảm thải insulin trong suy thận. Insulin quá mức tương đối xảy ra khi lượng insulin hiện tại không tương xứng với lượng glucose cung cấp (ngoại sinh), sử dụng hoặc sản xuất. Dư thừa quá mức insulin tuyệt đối hay tương đối luôn dễ dàng nhận ra từ bệnh sử bệnh nhân thông qua các biểu hiện trước đó các đợt hạ đường huyết. Sau khi kiểm tra tiền sử bệnh chi tiết của BN này, dư thừa insulin không là nguyên nhân của các cơn hạ glucose. Vì liều insulin ở bệnh nhân là phù hợp với lượng calo thu nhận hằng ngày và bệnh nhân đủ khả năng để tiêm chính xác liều insulin. Bệnh nhân đã không tự ý sử dụng thêm insulin. Loạn dưỡng mỡ tại nơi tiêm có thể ảnh hưởng hấp thu insulin và là nguyên nhân thông thường gây bất thường nồng độ glucose. Bệnh nhân này chỉ bị loạn lưỡng mỡ nhẹ, và thay đổi vị trí tiêm đã không cải thiện được các cơn hạ glucose máu tái phát. Do đó, loại trừ nguyên nhân này.
Suy gan và suy thận được loại trừ qua khám lâm sàng và các xét nghiệm nồng độ men gan, albumin và creatinin trong giới hạn bình thường. Suy giảm tuyến thượng thận, đặc biệt là bệnh
Addison ở bệnh nhân đái thái đường type I có thể gây hạ glucose máu. Kiểm tra ACTH cho thấy nồng độ đỉnh của cortisol là 34.8 microgram/dL (960 mmol/L) [đáp ứng bình thường : >20 microgram/dL (> 550 mmol/L)] và đã loại trừ chẩn đoán đó. Bệnh nhân không dùng alcohol, và không đang dùng các thuốc gây ra hạ glucose máu (trừ insulin).
Chứng liệt dạ dày ở bệnh nhân ĐTĐ (chiếm tỷ lệ 30-40% ở bệnh nhân ĐTĐ) là tình trạng đặc trưng bởi sự chậm làm rỗng dạ dày không có tắc ruột cơ học do bệnh lý thần kinh tự động. Tình trạng này có thể gây hạ glucose máu do sự chậm tiêu thức ăn khiến lượng insulin cung cấp và carbohydrate hấp thu là không tương xứng. Một khảo sát về tình trạng làm rỗng dạ dày đã được thực hiện trên bệnh nhân cho thấy bệnh nhân có tình trạng này. Tuy nhiên, biểu hiện chứng tăng glucose sau ăn 2-3h (đặc biệt sau ăn tối), theo đó là sự giảm glucose máu giữa đêm là không phù hợp với chứng liệt dạ dày, nên nguyên nhân này được loại trừ.
Sau khi loại trừ các nguyên nhân thông thường của chứng hạ glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ sử dụng liệu pháp insulin, tiến hành các khảo sát khác sâu hơn trên bệnh nhân này để tìm ra nguyên nhân của hạ đường huyết tái phát. Nồng độ insulin và peptide C đã được đo trong các đợt hạ glucose xảy ra. Nồng độ peptide C không phát hiện được trong 3 cơn hạ glucose riêng biệt đã loại trừ khả năng bệnh nhân bị tăng insulin nội sinh, ví dụ u đảo tụy.
Sau khi loại trừ các nguyên nhân trên, kháng thể kháng insulin (IA) được cân nhắc là nguyên nhân trong bối cảnh nồng insulin tăng khi cơn hạ glucose xảy ra. Sử dụng lâu dài insulin ngoại sinh có thể làm tăng kháng thể kháng insulin, các kháng thể này gắn kết với Insulin. Bởi vậy, liều insulin đồng dạng (insulin analog) lớn hơn có thể được yêu cầu để bù cho lượng insulin gắn kết và cho phép lượng insulin tự do có đủ để hoạt động. Insulin tự do và insulin gắn kết tồn tại cân bằng động với nhau. Khi dạng tự do được chuyển hóa, insulin ở dạng gắn kết sẽ được giải phóng từ IA. Điều này có tác dụng làm chậm và kéo dài hoạt động insulin ban đầu và gây tăng glucose máu ban ngày; ngươc lại, sự giải phóng insulin tiếp theo từ IA có thể gây hạ glucose máu về đêm nếu lượng insulin giải phóng không cân xứng với lượng calo nhận vào.
IA đặc trưng bởi dung lượng gắn kết và ái lực gắn kết. Những bệnh nhân có IA có dung lượng gắn kết thấp, ái lực cao thường không bị gây hạ glucose máu. Trái lại, các bệnh nhân với IA có dung lượng gắn trung bình, ái lực thấp có thể gặp cơn hạ glucose máu về đêm. Còn các bệnh nhân với IA có dung lượng gắn cao, ái lực thấp có nguy cơ gặp cơn tăng glucose nghiêm trọng ban ngày và hạ glucose ban đêm, và có thể cần chữa trị với thuốc ức chế miễn dịch.
IA có thể xem như là một chất cản trở insulin (do tạo đại phân tử insulin dạng phức hợp IA- Insulin). Tuy nhiên, không như các chất cản trở các hormone khác, đánh giá phi tuyến tính bằng cách pha loãng các mẫu xét nghiệm của bệnh nhân hay kiểm tra lại nồng độ insulin trên các mẫu xét nghiệm thay thế là không hữu ích để nghiên cứu IA ở các bệnh nhân ĐTĐ sử dụng liệu pháp insulin. Bởi vì hầu hết mẫu insulin xét nghiệm không thể hiện sự hồi quy tuyến tính với insulin analog và có phản ứng chéo khác nhau đối với loại insulin analog khác nhau. Vì lý do này, đánh giá hồi quy sau khi thêm insulin vào mẫu xét nghiệm là không phù hợp.
Sắc ký đồ dạng gel có thể được dùng để chứng thực chẩn đoán của insulin dạng phức hợp IA- Insulin và do đó khẳng định sự hiện diện của IA, thể hiện bằng đỉnh insulin trên vùng globulin miễn dịch. IA cũng có thể được đo trực tiếp. Những xét nghiệm này thông thường không có sẳn tại đa số phòng labo. Khi nghi ngờ có IA, đo lường nồng độ insulin tự do,insulin trực tiếp và insulin tổng. Insulin trực tiếp(direct insulin) được đo trực tiếp trên mẫu máu gốc từ bệnh nhân. Insulin tự do(free insulin) thu được bằng cách đo phần nổi trên bề mặt sau khi lắng đọng mẫu máu bằng polyethylen glycol (PEG). Insulin tổng (total insulin) thu bằng cách: đầu tiên, thêm acid vào mẫu máu để tách phần insulin gắn kết kháng thể thành dạng tự do, các bước tiếp theo lần lượt là lắng đọng mẫu máu bằng thêm PEG và trung hòa pH.
Ở người bình thường, insulin tổng , insulin tự do, insulin trực tiếp có nồng độ gần bằng nhau, vì insulin trong hệ tuần hoàn gắn protein không đáng kể. Do đó, sự tăng tỉ lệ insulin trực tiếp/tự do, hoặc tỷ lệ insulin tổng cộng/trực tiếp là gợi ý có sự tồn tại của IA. Những tỉ lệ này có tính đặc hiệu phụ thuộc tùy vào máy phân tích. Ở bệnh nhân này, tỉ lệ insulin trực tiếp/tự do và tỷ lệ insuin tổng/trực tiếp tương ứng là 1.03 và 0.98, sử dụng máy xét nghiệm Advia Centaur (Siemens Healthcare Diagnostic). Đo trực tiếp nồng độ IA được 0.01 nmol/L (giá trị bình thường: không lớn hơn 0.02 nmol/L, Mayo Medical Laboratories). Những kết quả này loại trừ IA là nguyên nhân gậy hạ glucose máu.
Vì nguyên nhân của hạ glucose máu tái phát vẫn chưa tìm ra, chúng tôi đo insulin và glucose trong 24h của bệnh nhân. Insulin trong 24h cho thấy đỉnh bất thường giữa lúc 24h – 2h30, điều này phù hợp với sự hạ glucose nghiêm trọng lúc đó (1.9 mmol/L). Đỉnh này không thể giải thích bằng phác đồ kê insulin cho bệnh nhân (Hình 1). Chúng tôi nghi ngờ rằng đỉnh này có thể do một chất tương tự insulin (insulin analog) tác động ngắn đã được tiết ra một cách âm thầm. Sau khi giải thích kết quả insulin 24h cho bệnh nhân, cơn hạ glucose máu về đêm đã không xảy ra nữa. BN sau đó được chuyển sang khoa tâm thành để được chăm sóc và phát hiện BN có những yếu tố gây stress khá nghiêm trọng.
Chúng tôi đi đến quyết định rằng bệnh nhân này mắc chứng hạ glucose máu giả tạo (factitious hypoglycemia)– một hội chứng mà bệnh nhân tự cảm ứng gây hạ glucose để nhằm được chăm
sóc y tế hoặc để chứng tỏ là mình không khỏe. Đây là một chứng bệnh rất khó chẩn đoán và thường không chẩn đoán được trong nhiều năm ở bệnh nhân bị ĐTĐ không kiểm soát được. Các biểu hiện lâm sàng thường bắt chước rất giống với bệnh thật. Bệnh nhân thường tỏ ra lo lắng và yêu cầu thường xuyên được kiểm tra cũng như can thiệp điều trị. BN thường có tiền sử nhiều lần nhập viện và đến khám nhiều nơi khác nhau. Bệnh nhân này cũng đã vào viện nhiều lần, cụ thể:18 lần trong vòng 2 năm do hạ glucose tái phát và tăng glucose máu.
Điều quan trọng là phải nhận ra đây là một chẩn đoán loại trừ và chỉ nên thực hiện sau khi loại trừ các nguyên nhân có khả năng khác trước đó để tránh nhầm lẫn trong chẩn đoán – để tránh các hậu quả nghiêm trọng về xã hội, pháp lý và lâm sàng do chẩn đoám sai. Tuy nhiên, việc cẩn thận này cũng cần phải cân bằng với sự cần thiết phải nhận biết sớm để tránh các chẩn đoán và can thiệp điều trị không cần thiết – gây lãng phí vật chất cũng như đem nguy hại cho bệnh nhân. (Hình 2).
Hình 2. Các phương pháp nào giúp chẩn đoán các nguyên nhân gây hạ glucose máu tái phát ở bệnh nhân đái tháo đường
NHỮNG ĐIỀU CẦN NHỚ:
1. Chứng hạ glucose máu là thông thường ở bệnh nhân ĐTĐ và nguyên nhân thường gặp nhất là sự dư thừa insulin tuyệt đối hay tương đối. Loạn dưỡng mỡ dưới da tại nơi tiêm có thể tác động tới sự hấp thu insulin và có thể làm nồng độ glucose không ổn định. Chậm tháo rỗng dạ dày (30%-40% ở bệnh nhân ĐTĐ) gây ra bởi liệt dạ dày có thể gây hạ glucose máu.
2. Kháng thể kháng insulin và việc lén lút sử dụng insulin ngoại sinh có thể làm tăng nồng
độ insulin bất hợp lí trong hạ glucose máu.
3. Hạ glucose máu giả tạo là thách thức lớn với chẩn đoán và điều trị. Nó nên được xem là một chẩn đoán phân biệt trong hạ glucose máu không rõ nguyên nhân và là một chẩn đóan loại trừ (chẩn đoán khẳng định sau khi đã loài trừ các nguyên nhân khác).
4. Đo lường nồng độ peptide C và insulin trực tiếp và tự do có thể giúp phân biệt hạ glucose giả tạo với các nguyên nhân khác.
5. Nồng độ insulin cao với sự tăng tỉ lệ insulin trực tiếp/tự do ghi lại trong các cơn hạ glucose gợi ý một nguyên nhân là do lạm dụng insulin. (Lời bình của người hiệu đính: theo như cách hiểu logic thì nồng độ insulin cao và tỷ lệ insulin trực tiếp/tự do xấp xỉ 1 trong các cơn hạ glucose gợi ý một nguyên nhân là do lạm dụng insulin. Còn nồng độ insulin cao và tỷ lệ insulin trực tiếp/tự do tăng thì nghi ngờ nguy cơ là do IA ?).
